《白話實證醫學》從榨果汁看異質性三件事

作者：郭亮增醫師

最近參加了台灣實證醫學會所舉辦的師資工作坊。第二天的課程需要上台試教五分鐘，我抽到的題目是異質性（Heterogeneity）。利用機會針對這題目整理了一下，在這邊分享給大家。

什麼是異質性

跟大多數人一樣，我喝果汁，但從沒有自己打過果汁。榮榮六個月大的時候，要開始吃副食品，所以他媽媽就買了一台果汁機，要讓榮榮喝現榨的果汁。榮榮的果汁，要用三顆蘋果下去打，不加其他的東西。

某天輪到我打果汁，但我發現家裡只有兩顆蘋果，不夠打果汁。但是剛好有人送我一盒水梨，我就拿了一個水梨，一起打成了綜合果汁。榮榮一向都喝得很快，但那天他只喝了幾口，就把奶瓶吐掉了。媽媽覺得很奇怪，問說這是什麼果汁，後來知道實情後，我當然免不了被臭罵一頓。

綜合果汁，不等於蘋果汁。而梨子，就是造成它走味的原因。

將統合分析（Meta-analysis）當成一杯果汁，不同的水果就是造成異質性的因素之一。而不同水果的組成（異質性）就是影響果汁好不好喝（結果可不可信）的因素。

如何判斷有無異質性

那在看系統性回顧文章時，要怎麼判斷異質性呢？可從以下兩個層次著手

1. 臨床異質性（Clinical Heterogeneity）：異質性多來自於臨床，只是有沒有被發現而已。這部分要從收錄文獻的條件去看，就是看PICO。可能是研究設計不同(如：隨機分佈試驗跟回溯型研究)，族群不同（亞洲人 vs. 高加索人），性別不同（男生 vs.女生），疾病嚴重度不同，這些都有可能造成異質性。
2. 統計異質性（Statistical Heterogeneity）：如果沒發現臨床異質性（可能是不明顯或是沒考慮到），從meta-analysis的森林圖中，也可以發現端倪。有三個方法可以幫助判斷：

• 眼球法：就是用眼睛看。看森林圖中各個研究的結果是分佈在同一邊或是不同邊，來判斷有無顯著異質性。但缺點就是缺乏客觀性。 
• I square 法：公式不在這邊呈現。得出來的值介於0跟1之間。一般認為 >50%為顯著的異質性。 
• Chi-Square 法：這是另外一個公式。比較特別的是，當它用來檢定異質性時，因為檢力不足，所以這邊的統計臨界值定成Ｐ＜ 0.10，而不是平常熟悉的0.05。（但即使這樣，還是會有很多偽陰性發生。） 

但上述方法主要是輔助的角色，當有明顯臨床異質性，就算統計結果都沒發現異質性時，還是要當成有異質性來處理。同樣的，不同統計方法結果互斥時，還是要用臨床的觀點來判斷。

有異質性怎麼辦

那如果發現有異質性，而且還不小的時候怎麼辦呢？如果以讀者的角度，這個問題不大，反正就看作者怎麼解釋。但是換成自己是作者的時候，就得要去面對這個問題了。

這時候有兩個選擇，第一是不做統合分析，分別報告收錄文獻結果。（這樣子就沒戲唱了）。第二個選擇，就依然還是要做統合分析。這時候選擇的統合分析模式是 random effect model (見後文)。（天底下沒有兩個完全一樣的研究，所以選用random effect是比較合理的做法。這部分當天引起了廣泛討論，也謝謝雙和醫院譚家偉主任當天的補充。）

當然做完統合分析外，還得要解釋為何會產生異質性。有以下幾個統計方式可以處理：

1. 次分組分析（subgroup analysis）/敏感度分析（sensitivity test）：根據可能產生異質性的條件，來做subgroup analysis，例如：研究設計、性別、疾病嚴重度來分組。或是拿掉某幾個特別不同的文獻來分析。如果分組後，或是排除某些文獻後，異質性降低了，就表示這個因素，很可能就是造成異質性的原因。（舉果汁為例，將蘋果放一起，梨子放一起分開打，打出來的果汁純度就會上升了）
2. Meta-regression：根據懷疑的因素，再做一次迴歸，同樣判定的方式是看加入這個因素後，能不能降低異質性。但是這個方式已經是比較困難的統計，目前也僅少數軟體（如：STATA）可以完成。

但不管最終統計能不能確定異質性，還是要回歸各文獻本身，從臨床角度切入來解釋異質性的發生。

參考資料

1. Huedo-Medina TB et al. Assessing heterogeneity in meta-analysis: Q statistic or I2 index? Psychol Methods. 2006 Jun;11(2):193-206.
2. Fletcher J, What is heterogeneity and is it important? BMJ. 2007 Jan 13;334(7584):94-6.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from http://handbook.cochrane.org.